Prix Laurette Fugain 2019

Le 28 mars 2019, lors du 39ème congrès de la Société Française d’Hématologie (SFH), l’association Laurette Fugain a remis deux prix Laurette Fugain à Lina Benajiba et Walid Warda.

 

Le prix Laurette Fugain, d’un montant de 7500 euros pour chaque lauréat, est une distinction remise à des jeunes médecins ou chercheurs qui ont publié un travail jugé contributif à l’excellence de la recherche médicale et important par leurs pairs.

 

La protéine GSK3 : responsable de l'émergence de cellules leucémiques à l'origine de la leucémie aigüe myéloïde (LAM)

Lina Benajiba a reçu le prix Laurette Fugain 2019 pour son travail ayant fait l’objet de publications portant sur la protéine GSK3* récemment identifiée comme responsable de l’émergence de cellules leucémiques à l’origine de la leucémie aigüe myéloïde (LAM). 

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer lié à la multiplication incontrôlée de blastes anormaux qui envahissent la moelle osseuse et l’empêchent de produire des cellules sanguines normales. Les traitements actuels, à base de chimiothérapie, sont responsables de nombreux effets secondaires, et ne sont malheureusement pas curatifs pour la majorité des patients. Le développement de nouvelles stratégies anti-leucémiques permettant de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines, représente donc une étape clé dans l’amélioration de la survie globale des patients diagnostiqués avec une LAM.

GSK3 a pour particularité d’être présente chez le mammifère sous deux formes appelées respectivement α (A) et β (B). Ces deux isoformes proviennent ancestralement d’un seul gène dont la duplication au cours de l’évolution a permis de créer 2 protéines codées par des gènes dit paralogues*. Ces gènes proviennent de la duplication d'un même gène qui évoluent différemment suite à diverses mutations. Les 2 protéines GSK3 α et β exercent des fonctions biologiques variées.
Une thérapie anti-leucémique efficace requiert l’inhibition spécifique du paralogue α. Par contre, l’inhibition simultanée des 2 paralogues de GSK3 conduit à la stabilisation de protéines pro-oncogéniques qui favoriserait la prolifération des cellules leucémiques.
Cette étape cruciale dans l’avancée des recherches thérapeutiques portant sur la kinase GSK3 a représenté un défi majeur à la fois biologique et pharmacologique pour trouver un inhibiteur ciblant uniquement le paralogue α.

Le travail de Lina Benajiba a consisté à synthétiser un inhibiteur capable de se lier à l’unique acide aminé qui différencie les 2 paralogues de GSK3, quasiment identiques au niveau de leur site actif.
L’efficacité de cette nouvelle molécule a été testée pour le traitement des LAM sur de nombreux modèles précliniques (modèles de souris).

De plus, par des approches de biologie moléculaire associant le profilage cellulaire du métabolisme des cellules leucémiques et le criblage à haut débit, une corrélation a été trouvée entre la protéine GSK3 et un sous-type de LAM à haut risque - la LAM EVI-1-positive* - laissant entrevoir une thérapie prometteuse chez ces patients.

L’ensemble des travaux de Lina Binajiba ont permis le développement précoce d’une nouvelle molécule ciblant une vulnérabilité majeure des cellules leucémiques et participeront ainsi à l’amélioration des traitements futurs de cette pathologie.

 

Le développement d'une immunothérapie CAR T-cells par une équipe académique : une première en France

Walid Warda a reçu le prix Laurette Fugain 2019 pour un travail original concernant « Une première en France : Développement et preuve de concept établie d’une immunothérapie CAR T-cells par une équipe académique pour lutter contre la leucémie »

Les CAR T-cells (Chimeric Antigen Receptor T-cells) sont des médicaments innovants classés dans les immunothérapies cellulaires anticancéreuses. La production des CAR T-cells conduit à la fabrication d’un médicament vivant génétiquement modifié.

La thérapie CAR T-cells consiste à prélever des lymphocytes T dans le sang du patient, puis à les modifier génétiquement in vitro par des techniques d’ingénierie cellulaire en laboratoire. Les lymphocytes T sont modifiés de manière à les éduquer, afin qu’ils reconnaissent spécifiquement les cellules tumorales et les détruisent. Ces CAR T-cells autologues sont ensuite réinjectées au patient.
Les CAR T-cells sont utilisées depuis environ quatre ans en France dans le cadre d’essais cliniques conduits par des industriels, et certains font déjà l’objet de mises sur le marché aux États-Unis et en Europe.
Les résultats observés sur le taux de réponse complète sont inédits et très encourageants avec plus de 80 % de rémissions complètes dans le cadre du traitement de la Leucémie Aigüe Lymphoblastique B ou du Lymphome B, chez des patients en situation d’impasse thérapeutique. Ces approches constituent une véritable voie d’avenir, reconnue par les scientifiques, les médecins ainsi que les grandes firmes pharmaceutiques et doivent être confirmées dans d’autres cancers hématologiques ou tumeurs solides.

La recherche publique sur les CAR T est une priorité pour être en mesure de proposer une offre académique innovante, globale et complète, non compétitive et complémentaire à l’offre industrielle.
C’est pourquoi, au sein de l’UMR1098 INSERM, à Besançon, pour la première fois en France, une équipe académique est capable de développer des CAR T cells dirigées contre une cible originale : la Protéine Accessoire au Récepteur de l’Interleukine-1 (IL-1RAP)*, exprimée à la surface des cellules leucémiques. Pour la première fois, la preuve de concept (in vitro et in vivo dans des modèles de souris humanisées) a établi qu’une immunothérapie CAR T-cells dirigées contre IL-1RAP dans la leucémie pourrait être efficace. Ce travail a fait l’objet d’un dépôt de brevet et d’une publication (décembre 2018) dans la revue renommée Internationale Cancer Research.

La prochaine étape sera de produire ces médicaments de thérapie innovante (CAR T-cells) à une échelle compatible avec l’utilisation chez l’Homme, tant en quantité qu’en qualité, pour répondre aux critères pharmaceutiques de la réglementation européenne.

 

Glossaire

* La protéine-kinase GSK3 (Glycogen Synthétase Kinase 3), appartenant à la voie de signalisation Wnt, est une protéine transmembranaire recrutée dans les réactions de phosphorylation. 

* Gènes paralogues : en biologie de l'évolution, une paralogie est un lien évolutif entre deux gènes issus d'un évènement de duplication. ... Si au contraire les gènes ont divergé après un phénomène de spéciation, ils sont dits orthologues.

* Le facteur de transcription du site d'intégration du virus écotrope 1 (EVI1) est associé à la LAM :   sa surexpression dans de rares leucémies myéloblastiques aiguës (LAM), suite à d’autre remaniements cytogénétiques, est de mauvais pronostic.

* Les interleukines : protéines naturelles produites par le système immunitaire, agissant sur le système immunitaire lui-même ; messagers, médiateurs, entre les cellules du système immunitaire et les leucocytes (globules blancs), notamment dans les interactions locales. IL-1 fait partie de la famille des interleukines. IL-1RAP, la protéine accessoire des récepteurs de l’interleukine 1 est un membre du système IL-1 à la fois activateur et inhibiteur du signal IL-1.

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