Prix Laurette Fugain 2017 : Mieux comprendre les mécanismes impliqués dans deux complications des greffes de moelle

Le 16 mars 2017, lors du Congrès de la Société Française d’Hématologie (SFH), 4 chercheurs travaillant sur les leucémies se sont vus décerner respectivement le prix Laurette Fugain et 3 bourses jeunes chercheurs espoir.
Le prix Laurette Fugain a été remis au Dr David Michonneau, chef de clinique assistant, pour ses récents travaux* sur les mécanismes impliqués dans deux complications connues des greffes de moelle : la réaction du greffon contre l’hôte et la rechute.

 

 

La moelle osseuse est le lieu de fabrication des cellules du sang. La greffe de moelle osseuse est un traitement curatif majeur des leucémies.

L’effet du greffon contre la leucémie (GVL) est un effet anti-tumoral. Cet effet repose sur les globules blancs du donneur, plus précisément les lymphocytes T (LT), qui agissent contre les cellules cancéreuses du malade.

Cependant, la greffe de moelle osseuse ne permet pas toujours de guérir un patient atteint de leucémie.

L’échec de ce type de traitement apparaît dans deux cas :

  • lors d’une rechute, lorsque l’effet du greffon (GVL) est insuffisant,
  • lors d’une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD).

Dans ces deux cas, il est probable que les lymphocytes T (LT) du donneur reconnaissent, chez le receveur, des antigènes mineurs d’histocompatibilité.

Ces antigènes d’histocompatibilité sont présents sur la majorité des tissus. Or, la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) survient principalement dans le foie, le tube digestif et la peau.

À ce jour on ne sait pas si la capacité des lymphocytes T (LT) à exercer un l’effet anti-tumoral (GVL) s’exerce de façon homogène dans l’organisme, particulièrement dans les organes qui ne sont pas des cibles classiques de la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD).

 

L’objectif du projet de David Michonneau est de mieux comprendre les mécanismes responsables des caractéristiques anatomiques de la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) et, potentiellement, de l’effet anti-tumoral du greffon (GVL).

L’expérimentation a été conduite sur des souris après greffe de cellules souches avec une incompatibilité antigénique mineure. L’activité cytotoxique des lymphocytes T (LT) du greffon a été mesurée dans différents organes de souris.

Il en ressort que la capacité des lymphocytes T (LT) à exercer un effet anti-tumoral à l’encontre d’une cible donnée varie de façon majeure entre les organes.

David Michonneau montre également que cette compartimentalisation de l’activité cytotoxique des lymphocytes T (LT), après une greffe de cellules souches, favorise la formation de niches pour l’échappement tumoral et la rechute.

 

Ces résultats mettent en évidence le rôle du microenvironnement tissulaire, qui est capable de bloquer l’activité des lymphocytes T de façon plus ou moins importantes selon les organes.
Cette étude a notamment montré que les tissus expriment des taux variables de ligands du récepteur PD-1, capable de bloquer l’activité cytotoxique des lymphocytes T.

Ces données suggèrent que l’utilisation des nouveaux traitements anti-PD-1 pourrait aider à limiter cette compartimentalisation et supprimer la formation de niches propices à la rechute tumorale.

* Une approche dans la compréhension de la compartimentalisation anatomique de l’activité cytotoxique des cellules T créant des niches tumorales après les greffes de moelle (Immunity 44, 143–154, January 19, 2016)

 

 

Glossaire

Cellules souches hématopoïétiques
Les cellules souches hématopoïétiques sont les cellules qui produisent l'ensemble des cellules du sang (globules rouges, globules blancs, plaquettes).

Réaction du greffon contre l'hôte (GVHD)
La réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) survient lorsque les lymphocytes T du donneur, présentes ou non présentes dans le greffon, développent une réaction immunitaire contre les cellules du receveur, appelé hôte. Les cellules du greffon considèrent les cellules de l'hôte comme des étrangères et commencent à les détruire.

Histocompatibilité
Les antigènes d’histocompatibilité sont des antigènes tissulaires présents à la surface de la plupart des cellules nucléées et sont responsables du rejet des greffes ou de la GVH.
Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est, en immunologie, un système de reconnaissance du soi présent chez la plupart des vertébrés.
Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) humain est dénommé HLA (Human Leukocyte Antigen) : les antigènes des leucocytes humains sont des molécules à la surface des cellules qui permettent l'identification par le système immunitaire des cellules du soi.

Lymphocytes T cytotoxiques
Les lymphocytes T cytotoxiques sont les lymphocytes T capables de détruire des cellules qui ont été infectées ou des cellules tumorales. Ils entrent en action lorsqu'ils sont activés par des signaux de stimulation. 

Compartimentalisation
La compartimentalisation est le processus par lequel des substances migrent dans divers secteurs de l'environnement, ici cellules qui migrent vers des organes. 

Échappement tumoral
L’organisme dispose de mécanismes qui sont activés au niveau cellulaire et moléculaire pour s’opposer à l’initiation et au développement d’un cancer. Cependant, ces mécanismes sont parfois détournés par les cellules cancéreuses.

Traitement anti PD-1
Le traitement anti PD-1 est une thérapie ciblée contre la protéine de surface PD-1 (Programmed cell death 1).

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