Bourses Jeunes Chercheurs Espoir 2017

Le 16 mars dernier, trois chercheurs en hématologie (deux médecins et un pharmacien) ont reçu la Bourse Jeunes Chercheurs Espoir Laurette Fugain. Marie Balsat-Mizzon, Paul Saultier et Damien Luque Paz ont ainsi été distingués pour leur contribution dans la lutte contre la leucémie.
Cette bourse va leur permettre d’assister à un congrès d’hématologie en 2017.

L’association a à cœur de rendre accessible la recherche médicale pour que vous puissiez apprécier les avancées que représentent les travaux de ces 3 chercheurs, nous vous en proposons une synthèse.

 

 

Marie BALSAT-MIZZON // La maladie résiduelle : le gène NPM1 comme facteur pronostique et prédictif des leucémies aiguës myéloïdes (Etude par le groupe français ALFA – Association Française des Leucémies Aigües)

La leucémie aigüe myéloïde (LAM) est un cancer rare, qui touche la moelle osseuse. Son incidence augmente avec l’âge.

Chez les patients atteints de LAM, les décisions des traitements sont le plus souvent basées sur l’évaluation des risques d’évolution, avant toutes thérapies, en accord avec la classification cytogénétique et moléculaire européenne ELN (European LeukemiaNet). Néanmoins, la fine évaluation de la maladie résiduelle (MRD) est maintenant un outil important pour prévoir précocement la réponse au traitement. C’est aussi un indicateur de prise de décisions thérapeutiques à tous les moments clés de l’évolution de la maladie.
Les traitements actuels, guidés par les résultats obtenus au niveau génétique, comprennent des cures de chimiothérapie associées ou pas à une greffe de cellules de moelle osseuse. 

L’objectif de la première cure de chimiothérapie est d’obtenir la rémission complète. Au fur et à mesure des années, cette rémission complète se précise, s’affine. On cherche désormais à obtenir une maladie résiduelle la plus basse possible.
La maladie résiduelle de la leucémie (MRD) correspond à la persistance de cellules tumorales leucémiques dans l’organisme en nombre inférieur au seuil de détection des techniques conventionnelles. Pour mesurer cette MRD et préciser l’extinction de la maladie, on utilise donc la quantification « très fine » de certains gènes présents dans les LAM comme le gène NPM1. Une autre mutation à prendre en compte dans la carte d’identité pronostique de la leucémie est le gène FLT3-ITD.

L’étude en détails…

Les cartes d’identité des tumeurs en général et des leucémies en particulier sont obtenues à partir de techniques moléculaires qui mesurent les changements de structure génique (mutations) ou les différences de fonctionnement (expression) dans les constituants des noyaux cellulaires (gènes).

En utilisant précisément la mutation du gène NPM1, le but de cette étude est d'évaluer le rôle pronostique de la maladie résiduelle (quantifiée après la première cure de chimiothérapie chez 152 patients ayant eu une LAM).
Cette étude sert également à analyser si la maladie résiduelle peut être utilisée comme facteur prédictif du bénéfice de la greffe de cellules souches médullaires.
Autrement dit, plus la MRD est faible, plus la greffe de moelle osseuse a de chance d’être efficace et de conduire à la rémission.

Les résultats de l’étude sont basés sur la maladie résiduelle dans le sang, celle-ci étant équivalente à la maladie résiduelle dans la moelle osseuse.

Cette étude a permis de démontrer que les patients qui, après la première cure de chimiothérapie, n’atteignent pas une réduction de leur maladie résiduelle dans le sang de 10 000 fois sont exposés à un risque de rechute plus élevé et à une survie globale plus courte.
Les 59 patients qui présentent une réduction de leur maladie résiduelle dans le sang de moins de 10 000 fois et les mutations des gènes FLT3-ITD et NPM1, sont également exposés à un risque plus élevé de rechute et une survie globale plus courte.
Par ailleurs, la greffe a significativement amélioré la survie sans maladie et la survie globale des patients identifiés « non favorables » au diagnostic (selon la classification ELN) et dont la réduction de la MRD dans le sang était inférieure à 10 000 fois.
En revanche, point central de cette étude, l’avantage de la greffe n’a pas été observé chez les patients identifiés « non favorables » (selon la classification ELN) mais présentant une réduction de la MRD dans le sang supérieure à 10 000 fois.

En conclusion…

Cette étude confirme l'importance pronostique de la maladie résiduelle des patients avec mutation précoce du gêne NPM1, dès la fin de la première cure de chimiothérapie.
De plus, la maladie résiduelle avec mutation NPM1 peut être utilisée comme un facteur prédictif du bénéfice de la greffe chez des patients ayant initialement une carte d’identité de leur maladie « non favorable » selon la classification ELN.

 

Postinduction Minimal Residual Disease Predicts Outcome and Benefit From Allogeneic Stem Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With NPM1 Mutation: A Study by the Acute Leukemia French Association Group
Balsat M, Renneville A, Thomas X, de Botton S, Caillot D, Marceau A, Lemasle E, Marolleau JP, Nibourel O, Berthon C, Raffoux E, Pigneux A, Rodriguez C, Vey N, Cayuela JM, Hayette S, Braun T, Coudé MM, Terre C, Celli-Lebras K, Dombret H, Preudhomme C, Boissel N.
J Clin Oncol. 2017 Jan 10;35(2):185-193.

 

Glossaire
MRD acronyme anglais Minimal residual disease (Maladie résiduelle). Dans le cas des leucémies, la maladie résiduelle (MRD) correspond à la persistance de cellules tumorales leucémiques dans l’organisme en nombre inférieur au seuil de détection des techniques conventionnelles.

Le gène NPM1 code pour la nucléophosmine, protéine navette entre le noyau et le cytoplasme.

La mutation génétique est une modification contenue dans un gène.

Carte d’identité pronostique : les cartes d’identité délivrent des informations du pronostic c’est-à-dire de l’évolution de la maladie.

Le gène FLT3-ITD code pour un récepteur d’une enzyme tyrosine kinase impliqué dans la différentiation, la prolifération et la survie des cellules souches hématopoïétique.

Le gène est l'élément d'un chromosome constitué d'ADN et conditionnant la transmission et l'expression d'un caractère déterminé. Les gènes sont les unités responsables de l'hérédité, qui contrôlent les caractères ou aptitudes propres à un organisme.

Coder : traduire une information contenue dans un gène en produisant par exemple une protéine.

Paul SAULTIER // Syndrome métabolique à l’âge adulte après guérison d’une leucémie aiguë de l’enfance (une étude de la cohorte prospective française, LEA)

La leucémie est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Actuellement, 80% des enfants traités pour une leucémie guérissent.
Pourtant, plusieurs années après la guérison, ces enfants peuvent présenter des complications, notamment un risque augmenté de maladies cardiovasculaires (AVC, infarctus cardiaques).
Ces complications peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou avoir un impact important sur la qualité de vie. Il est donc très important que, au sein de cette population, elles soient étudiées afin d’améliorer le diagnostic, le pronostic et le traitement.

L’étude en détails…

Le syndrome métabolique est un marqueur prédictif précoce des maladies cardiovasculaires. Il se définit par la présence d’au moins 3 de ces 5 critères : HDL-cholestérol-diminué, triglycérides augmentés, diabète, hypertension artérielle, obésité abdominale.

Cette étude évalue la fréquence d’apparition de ces facteurs de risque du syndrome métabolique.
Elle s’appuie sur la cohorte française multicentrique LEA (Leucémies de l’Enfant & de l’Adolescent). LEA est un programme de suivi à long terme qui comprend tous les patients guéris d’une leucémie de l’enfance et traités depuis 1980 dans les centres participants (16 villes françaises réparties sur l’ensemble du territoire).
La présente étude a porté sur 650 patients adultes d’âge moyen 24 ans avec un suivi moyen de 16 ans après le diagnostic de leucémie. Il s’agit d’une des plus importantes cohortes publiées sur le sujet.

Au sein de la population étudiée, la prévalence* du syndrome métabolique est environ deux fois plus élevée que celle de la population générale française adulte de moins de 40 ans.
En observant à 20, 25, 30 et 35 ans, les chiffres du syndrome métabolique, les chercheurs ont noté une augmentation très marquée de cette complication avec l'âge.
Les patients de sexe masculin, plus âgés au moment du dernier contrôle et ayant un indice de masse corporelle plus élevé au moment du diagnostic ont un risque plus élevé de syndrome métabolique.
Au sein de la population étudiée, 18% des patients avaient eu, en prévention, une radiothérapie du système nerveux central. Ces patients ont un risque métabolique identique à celui des patients non irradiés.

En conclusion…

Les résultats de l’étude montrent la nécessité d'un suivi précoce et prolongé du risque cardiovasculaire chez les adultes guéris d’une leucémie dans l’enfance même lorsqu'ils sont traités sans greffe de moelle osseuse et sans radiothérapie du système nerveux central.

Ce suivi permettrait la détection précoce des anomalies métaboliques, la mise en œuvre de traitements appropriés et la réduction de la morbidité et la mortalité associées aux complications cardiovasculaires chez ces patients.

 

Metabolic syndrome in long-term survivors of childhood acute leukemia treated without hematopoietic stem cell transplantation: an L.E.A. study. Haematologica, 2016 [Epub ahead of print]
Saultier P et al.

* La prévalence est le nombre de malades relevé dans une population, à un moment précis, indépendamment de l’ancienneté de la maladie. 

Damien LUQUE PAZ // Y a-t-il moyen d’identifier parmi les patients atteints de désordre de prolifération des globules rouges ou des plaquettes ceux qui présentent un risque plus important d’évolution défavorable ?

Y a-t-il moyen d’identifier parmi les patients atteints de désordre de prolifération des globules rouges ou des plaquettes ceux qui présentent un risque plus important d’évolution défavorable ?
Une réponse est apportée par l’analyse de mutations de certains gènes qui révèle une association entre le statut mutationnel et l’aggravation de la maladie

Les syndromes myéloproléferatifs recouvrent les leucémies chroniques caractérisées par la prolifération de globules blancs matures. Il en existe d’autres formes :

  • la maladie de Vaquez, qui entraîne une polyglobulie des globules rouges et
  • la thrombocythémie essentielle (TE) qui se manifeste par une production excessive des plaquettes.

Ces deux maladies évoluent de manière chronique. Toutefois, dans de rares cas, elles peuvent évoluer vers une leucémie aiguë.
Actuellement, le diagnostic de ces 2 syndromes myéloprolifératifs fait appel à la recherche de mutations acquises touchant des gènes impliqués dans le développement de ces maladies, tels que les gènes JAK2, CALR ou MPL.

L’étude en détails…

Ce travail a fait appel à des techniques de séquençage de l’ADN, à l'origine du décryptage du génome humain. Des profils (ou empreintes) de mutations ont ainsi été établis et ont permis d’identifier de nombreuses autres mutations dites additionnelles. Le rôle de celles-ci dans l’évolution des syndromes myéloprolifératifs doit encore être évalué.
En partant de patients atteints de syndrome myéloprolifératif (polyglobulie de Vaquez ou thrombocytémie essentielle) avec mutation du gène JAK2, des mutations additionnelles ont été recherchées.

La comparaison des profils de mutations a porté sur :

  • des patients ayant une aggravation de la maladie après 3 ans de suivi (définie par des critères cliniques et biologiques) et
  • des patients ayant une maladie stable.

Ces profils de mutations ont été réalisés sur 18 gènes sélectionnés pour leur rôle suspecté dans l’initiation ou l’évolution des syndromes myéloprolifératifs.
Le séquençage a été réalisé lors du diagnostic et après 3 ans de suivi.

En conclusion…

Des mutations additionnelles ont été identifiées lors du diagnostic chez certains patients tandis qu’aucune nouvelle mutation ne semblait apparaître après 3 ans de suivi. La présence de mutations additionnelles au diagnostic était plus fréquente chez les patients semblant s’aggraver.
Ces résultats suggèrent que, dès le diagnostic dans la polyglobulie de Vaquez et la thrombocytémie, l’étude du profil mutationnel, par séquençage de nouvelle génération, est essentielle et peut contribuer à l’identification des patients présentant un risque plus important d’évolution défavorable.

 

Sequential analysis of 18 genes in polycythemia vera and essential thrombocythemia reveals an association between mutational status and clinical outcome. Genes Chromosomes Cancer. 2016 Dec
D. Luque Paz, A. Chauveau, F. Boyer, C. Buors, L. Samaison, L. Cottin, V. Seegers, C. Férec, C. Le Maréchal, P. Gueguen, E. Lippert, JC. Ianotto, V. Ugo

 

 

Glossaire
Un syndrome myéloprolifératif est une maladie caractérisée par une production anormale, d'allure cancéreuse, de certains types de cellules sanguines dans la moelle osseuse.

Les gènes JAK2 (Janus kinase 2) et MPL codent la fabrication de protéines qui interviennent dans la production et la division des cellules du sang. Quand ces 2 gènes sont mutés, ils fonctionnent comme une voiture avançant sans contrôle avec un accélérateur bloqué.
Le gène CALR code la fabrication de la protéine calréticuline qui, au travers de la régulation du calcium et autres mécanismes, est supposée jouer un rôle dans le contrôle de l’activité des gènes, la prolifération cellulaire, la migration, l’adhésion et la mort programmée des cellules.

ADN, acide nucléique constituant des gènes.

Participez à la fresque des lumignons du coeur !

Chaque année, à l'occasion de la Fête des Lumières à Lyon, une opération solidaire est...

Winter Time : une tombola caritative au profit de l'ass...

Cette année, la plus glamour des tombolas, organisée par le Comité du Faubourg Saint-...

Épargner, mensualiser, investir : la campagne d’appel aux do...

Depuis 2002, Laurette Fugain, l’association qui lutte contre la leucémie, se bat...